Los inhibidores de la dipeptil peptidasa-4 son fármacos hipoglucemiantes orales que realizan su acción bloqueando selectivamente la enzima DPP-4. En este post explicaremos en detalle su mecanismo de acción, su recomendación en las guías clínicas, las marcas comerciales existentes y sus efectos adversos más conocidos.

¿Cuál es el mecanismo de acción de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4)?

La dipeptidil peptidasa-4 es una proteína con actividad enzimática que entre sus muchas funciones hidroliza las incretinas con gran rápidez tras su liberación (1-2 minutos).

Aquí viene la segunda pregunta, ¿qué son las incretinas y qué función tienen?

Las incretinas son hormonas que son liberados en el tracto intestinal a lo largo del día y en mayor medida en respuesta a la presencia de comida. Las principales incretinas son el péptido similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la insulina (GIP).

En situaciones de glucemia elevada ambas incretinas estimulan la síntesis y liberación de insulina por parte de las células beta de los islotes de Langerhans en el páncreas. Además, el GLP-1 reduce la secreción de glucagón  por parte de las células alfa del mismo órgano.

Sin embargo, en niveles bajos de glucemia estas órdenes se anulan siendo el efecto glucosa-dependiente. Por ejemplo, el GLP-1 no presenta actividad cuando la glucemia baja de 55 mg/dl.

¿Qué sucede entonces cuando se inhibe la enzima DPP-4?

El bloqueo selectivo de la enzima DPP-4 conduce a un aumento de los niveles y duración de la actividad de las incretinas, es decir, mayor liberación de insulina y reducción de los niveles de glucagón en situaciones de glucemia elevada. El hecho de que en situaciones de hipoglucemia no presenten actividad biológica hace que estos fármacos presenten un grado de aceptación alto por los pacientes.

Los fármacos comercializados que utilizan este mecanismo de acción son linagliptina, sitagliptina, saxagliptina y vildagliptina.

Las marcas comerciales de estos fármacos son:

¿Cuándo se utilizan los iDPP-4?

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 son fármacos cuya prescripción está aumentando notablemente en los últimos años para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Su prescripción más frecuente es tras fracasar el tratamiento con metformina, el fármaco de referencia.

Siguiendo las guías clínicas se recomienda su prescripción en los siguientes casos:

Primer escalón terapéutico

En pacientes que presentan unos niveles de hemoglobina glicosilada entre 6,5 y 8,5 siempre se va a recomendar en primera instancia metformina y en su defecto, otra sulfonilurea. Como segunda opción, se valora la prescripción de iDPP-4 por el bajo riesgo de hipoglucemia que presentan en monoterapia y el escaso impacto en el peso del paciente.

Con las dosis recomendadas para este escalón terapéutico cabe esperar una reducción del nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c) entre 0,6 y 0,8.

Segundo escalón terapéutico

Este escalón terapéutico está reservado para pacientes que con un tratamiento de monoterapia no han conseguido controlar sus niveles de glucemia. Las asociación más estudiada es la de metformina con sulfonilureas y presenta gran eficacia y seguridad.

Los iDPP-4 son interesantes en pacientes con riesgo de hipoglucemia y además tienen un efecto muy reducido en el peso de los pacientes. Algunas de las combinaciones que pueden tener lugar son:

• Linagliptina+metformina
• Vildagliptina+sulfonilureas
• Saxagliptina+tiazolidindionas
• Se pueden combinar con insulina saxagliptina, vildagliptina y sitagliptina pero no linagliptina.

Tercer escalón terapéutico

Este escalón terapéutico está enfocado para pacientes que habiendo sido tratados con dos fármacos presentan un mal control de la patología por lo que es necesaria la terapia con insulina.

En los casos de triple terapia oral, la más recomendada es la asociación de metformina, sulfonilurea y glitazona. Solo en ancianos se recomienda la combinación metformina, repaglinida y glitazona por mayor seguridad. Dentro de este caso particular, en pacientes que no puedan tomar tiazolidindionas se propone el uso de iDPP-4 en su lugar. Sin embargo, hay que añadir que la experiencia clínica con estos pacientes y esta terapia es más limitada.

¿Qué efectos adversos pueden presentar los iDPP-4?

Los iDPP-4 son fármacos por regla general muy bien tolerados por los pacientes y con uso creciente en el tratamiento de diabetes mellitus tipò 2. Sus grandes ventajas son, sin duda, el comportamiento en hipoglucemia y el control de peso del paciente. Sin embargo, se han notificado algunos efectos adversos en pacientes.

Pacientes tratados con sitagliptina han notificado casos de anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel como el síndrome de Stevens-Johnson. Además, algunas de estas situaciones se dieron tras la primera dosis o en los primeros meses de tratamiento. Por tanto, si se detecta cualquier hipersensibilidad de estas características se debe alertar a los servicios sanitarios e interrumpir el tratamiento.

Pacientes tratados con sitagliptina han notificado casos raros de alteraciones a nivel hepático como hepatitis. Por tanto, este fármaco está contraindicado en pacientes  que tengan altas las transaminasas o insuficiencia hepática.

En resumen, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 son fármacos seguros y con uso recomendado en las guías clínicas pero que como casi todos los fármacos tienen notificados reacciones adversas a tener en consideración en determinados pacientes.

Fuentes consultadas

https://elsevier.es/iDPP-4